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腺相关病毒前沿信息_腺病毒最怕三个菜(2024年11月实时热点)

内容来源：麦吉窗影视所属栏目：教程更新日期：2024-11-28

腺相关病毒

文献速递[看书]「国民医生说」「微博健康公开课」 ✍基因治疗重型血友病A 血友病A的基因疗法可能是潜在的一次性治疗。基于腺相关病毒(AAV)载体的基因疗法正在临床研究中。基于AAV的基因治疗的发展面临的挑战包括预先存在的抗AAV中和抗体(NAbs)，这可能会限制合格患者的数量，以及治疗后转氨酶水平升高，这可能是由于肝细胞短暂表现出对病毒衣壳抗原刺激的免疫反应，从而降低治疗效果。评估基线NAb状态和在转氨酶升高的初始症状时使用皮质类固醇治疗可能会解决这些问题。 ◆ 试验设计 ◆ Alta是一项正在进行的、多中心、剂量范围、单剂量、为期5年的美国研究，研究对象为giroctocogene fitelparvovec，始于2017年6月；该分析包括截至2021年10月1日获得的数据。本研究采用适应性设计，从9㗱0^11 vg/kg开始逐步增加剂量，以建立足以使VIII因子(FVIII)活性达到正常水平40%至100%的giroctocogene fitelparvovec剂量水平。经过约8周的筛选期后，队列1中的第一名参与者接受了单次静脉注射。一旦给药6周后安全性被认为是可以接受的，第二名参与者接受了相同的剂量。随后，一个独立的安全监测委员会审查了累积数据，包括FVIII表达和任何剂量限制性毒性，以评估剂量改变、队列扩大或增加更高剂量水平的队列的适当性。 ◆ 试验结果 ◆ 在数据截止时，与输注前相比，队列4中外源性FVIII的AIR平均降低了98.6%，队列3或4中没有参与者恢复预防性治疗。在队列4中，基因治疗后第一年没有输注FVIII产品，在数据截止时，FVIII治疗的平均(SD)AIR为1.8(3.5)。此外，研究期间未检测到证实的FVIII抑制物。文献链接：网页链接

腺相关病毒：你需要知道的那些事儿 𐟌 嘿，大家好！今天咱们来聊聊一个超级酷的病毒——腺相关病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）。这个病毒可是基因治疗界的明星，被广泛用于各种实验和临床研究。那咱们就一起来看看它的优缺点吧！腺相关病毒的基本信息 𐟧슨…𚧛𘥅𓧗…毒是一种结构非常简单的DNA病毒，没有包膜，基因组大约有4.7Kb长。它属于细小病毒家族，不能自己复制，必须依赖其他病毒来复制，比如腺病毒、疱疹病毒和杆状病毒。有趣的是，超过80%的人体内都携带AAV，但它从未被发现与任何疾病有关。重组腺相关病毒（rAAV） 𐟧슩‡组腺相关病毒是经过工程改造的AAV载体。它的基因组被剔除了大部分编码蛋白的序列，只保留了作为包装信号的反式DNA序列（ITR）。这样一来，它的安全性更高了。 AAV的优点 𐟌Ÿ 安全性高：野生型AAV从未被发现对人体有害，而重组AAV的基因组去除了大部分野生型AAV的基因，只剩下ITR序列，其他基因由独立的质粒表达，安全性更高。免疫原性低：AAV2的基因组只有4681个核苷酸，操作起来比较简单，而且动物实验中引起的免疫反应很小，感染后很少会被免疫系统清除。宿主范围广：AAV可以感染广泛的哺乳动物，不仅适用于人类，还能用于非人类灵长类动物。它不仅能转染分裂细胞，还能转染非分裂细胞。多种血清型：AAV有12种血清型，包括AAV1到AAV9以及DJ、DJ/8、Rh10等。不同血清型的AAV可以靶向不同的细胞和组织。表达稳定、持续时间长：AAV不整合到宿主基因组中，而是以附加体的形式存在于细胞核中，可以长期稳定表达外源基因，体内可持续表达6个月以上。扩散性强：与慢病毒和腺病毒相比，AAV可以穿透血脑屏障，特别适合用来感染神经元和胶质细胞。 AAV的缺点 ⚠️ 载体容量小：rAAV的载体容量比慢病毒小很多，目前最多只能容纳不超过3kb的外源DNA片段。体外实验表达水平低：rAAV的基因组是单链DNA，在体外环境中形成双链并转录翻译外源基因的效率低。表达速度慢：rAAV在感染后需要较长的时间来表达外源基因，一般在感染两周后才表达，因为需要从单链DNA变成双链DNA。总的来说，AAV虽然有一些缺点，但它的优点还是让它成为了基因治疗领域的一颗明星。希望这篇文章能让你对AAV有个更全面的了解！𐟌ˆ

「健闻登顶计划」「HIV功能性治愈」HIVconsvX疫苗是一种有治疗甚或治愈潜力的疫苗吗？是牛津大学的研究，发表在最受读者喜爱的国际医学刊物《柳叶刀》上，摘译并稍加解读，以飨读者！简单说，HIVconsvX基于阿斯利康的腺相关病毒载体ChAdOx1–MVA，携带HIV保守区域的编码基因——突变概率较低的核心抗原区域，这些区域对HIV生存和复制至关重要，一言以蔽之，突变即死亡！旨在激活广泛特异性T细胞反应，阻断HIV感染并缩小病毒隐藏地；可以看出，这与预防性疫苗把重心放在诱导广泛中和抗体有很大区别！ HIVconsvX要回答2个重要问题：是否能诱导有效的T细胞反应，为HIV感染者提供长期病毒控制手段？是否可结合其他前沿工具（如唤醒剂、广泛中和抗体等）为HIV治愈提供新路径？ HIVconsvX的构成与工作机制：核心特点是优化的抗原设计和创新的递送系统！ 1. 抗原：靶向保守区域，在简介里说了，HIVconsvX抗原来自HIV-1基因组的高度保守区域，并将多个保守区域融合成单一抗原，是融合或“嵌合”抗原；表位广谱性，通过优先靶向病毒复制和感染中的关键功能区，增强免疫反应的稳定性。 2. 递送系统：HIVconsvX利用两种载体完成初次免疫和加强免疫：（1）初次免疫：ChAdOx1.tHIVconsv1（C1）使用黑猩猩腺病毒（ChAdOx1）载体递送HIVconsvX抗原的编码基因，该载体以高免疫原性和良好的安全性闻名，并在多种疫苗如新冠疫苗表现优异；（2）加强免疫：MVA.tHIVconsv3（M3）和MVA.tHIVconsv4（M4）：使用改良的痘病毒Ankara（MVA）递送同样抗原的基因，用于增强T细胞反应，M3和M4的联合使用可显著扩展免疫反应的强度和持续时间。 3. 免疫作用机制：T细胞应答：通过激活杀伤性CD8+ T细胞和CD4+ T辅助细胞，HIVconsvX能靶向并清除感染HIV的宿主细胞；多表位覆盖：疫苗诱导的T细胞反应可以覆盖多个HIV亚型，具有良好的广谱性和变异耐受性；增强效应功能：疫苗诱导的T细胞具有增殖能力、多效应功能，并能识别HIV主要亚型的变异表位。首次人体临床研究HIV-CORE 005.2，是一项开放标签、剂量递增的I期临床，13名健康志愿者参与，主要目标是评估全剂量疫苗的安全性；次要目标是分析疫苗诱导的T细胞对HIV表位的识别频率和广度。重点介绍免疫原性：志愿者的T细胞反应在加强免疫后达到峰值，且对10个HIV肽池中的9个有识别反应；T细胞可抑制HIV主要亚型（A/B/C/D），并在抗原再次暴露后保持增殖能力和多功能性。 HIVconsvX在预防、治疗和治愈中的定位：（1）HIVconsvX的预防作用相对有限，因为它不是通过诱导抗体中和HIV病毒，尽管如此，仍可能在高暴露风险人群中通过激活免疫监视作用，降低感染后病毒传播的风险；（2）治疗：HIVconsvX的设计核心在于通过增强T细胞活性来控制已感染个体的病毒载量，结合抗反转录病毒治疗（ART），缩小病毒储存库（隐藏地）；（3）延缓复发：在停药后维持病毒的长期控制；（4）治愈潜力：清除HIV隐藏地，结合“唤醒剂”，增强T细胞对病毒感染细胞的识别和清除，达到功能性治愈。联合疗法前景：HIVconsvX与广泛中和抗体、免疫调节剂等工具联用，有望实现更高的治愈效率！HIVconsvX的首次人类研究证明了其良好的安全性和免疫原性，为探索其在HIV治疗和治愈中的潜力奠定了基础，支持大规模临床研究！

AAV血清型：从定义到多样性 𐟌Ÿ 血清型是什么？血清型，听起来有点医学味，其实它是一个微生物分类的概念。简单来说，血清型是根据微生物表面抗原的不同，把它们归为一类。在病毒的世界里，比如AAV（腺相关病毒），血清型就是指这些病毒衣壳蛋白的变异。这些变异决定了它们的抗原特性。 AAV衣壳的复杂性 AAV的衣壳由结构蛋白VP1、VP2和VP3的ORF（开放阅读框）编码的cap基因组成。这些结构蛋白的60个单体相互作用，形成了AAV衣壳。在基因水平上，AAV血清型有保守的基因组组织，但衣壳蛋白的同源性却不同。结构上的多样性所有AAV衣壳都采用类似的二十面体结构，包括恒定区和可变区。恒定区有高度的同源性，并且在不同血清型之间保持一致。这些区域在组装和维护AAV衣壳结构方面至关重要，还包含对包装AAV基因组至关重要的功能元件。可变区的奥秘相比之下，AAV衣壳的可变区表现出显著的序列变异，并负责受体结合域、抗原位点、表面环、组织嗜性和最终AAV血清型多样性的多样性。特别是AAV2衣壳蛋白的表面环，参与肝素硫酸酯蛋白聚糖（HSPG）受体的受体结合。衣壳表面环中的精氨酸残基介导衣壳与HSPG受体的相互作用。用AAV5的等位序列替换该区域会导致病毒DNA包装，但颗粒不具有传染性。多样的嗜性衣壳变构区主要负责赋予每个血清型独特的嗜性。衣壳蛋白的变化赋予其结合不同细胞受体的不同能力，从而赋予其对某些细胞类型、组织和器官的特异性。HSPG受体在大多数细胞类型的表面广泛表达，因此，AAV2对包括肝脏、肌肉、大脑、肾脏、视网膜和胰腺在内的各种组织表现出相对广泛的嗜性，这取决于注射途径。与细胞受体的互动与AAV2衣壳相反，AAV9衣壳与半乳糖相互作用，AAV1、5、4和6衣壳与唾液酸蛋白聚糖相互作用，作为它们进入细胞的主要附着物。这种对细胞受体和共受体的不同偏好决定了给定AAV血清型的嗜性。发现新的血清型由于AAV衣壳的性质以及已发现具有不同组织嗜性的血清型的多样性，人们投入了大量精力和研究来发现新的AAV血清型，这些血清型赋予免疫逃避、不同的组织嗜性、组织特异性和衣壳内化增加。这可以通过多种方法完成，包括合理设计或通过筛选通过不同方法生成的大型AAV衣壳库。总之，了解AAV血清型和它们的变化，对于设计更有效的基因治疗策略至关重要。希望这些信息能帮助你更好地理解AAV的复杂性和多样性。𐟔찟’‰

细胞重编程疗法显著延长了小鼠的衰老过程与寿命，为老年人逆龄提供了新策略！近期，一家致力于开发抗衰老疗法的生物技术公司Altos Labs在权威期刊《科学-转化医学》上发表了他们通过细胞重编程技术显著延长了小鼠的衰老过程与寿命，同时没有增加肿瘤风险。这一成果为改善人们的健康寿命并增强老年人的复原力提供了新策略。研究团队采用了一种更加精准的靶向策略。通过腺相关病毒（AAV）作为载体，研究人员将OSK递送到衰老和应激状态的细胞中。这些细胞的特征是其Cdkn2a启动子高度活跃，该启动子与衰老密切相关。通过这个“定位器”，OSK可以在高表达Cdkn2a的衰老细胞中发挥作用，重编程这些细胞，使其恢复到更加年轻的状态。这种方法首次在Hutchinson-Guilford早衰综合征的小鼠模型中获得成功。与同龄的健康小鼠相比，这些早衰小鼠的器官组织明显表现出高水平的衰老迹象，而经过一次静脉注射后，研究人员发现衰老细胞的炎症因子分泌显著减少，血液中的干细胞组成恢复到更年轻的水平，最终小鼠的整体健康状况得到了极大的改善，寿命也延长了。更令人振奋的是，类似的效果同样出现在了自然衰老的野生型小鼠中。只需一次注射，老年小鼠的体力和皮肤再生能力得以提升，甚至避免了体重下降的问题，整体寿命显著延长。而且，没有任何证据表明这种治疗增加了肿瘤的发生率，这为未来临床应用带来了巨大希望。

TWEAK保护肝脏，揭秘！论文摘要 𐟓œ 肝缺血再灌注损伤（IRI）是一种常见的严重并发症，通常与失血性休克、肝切除和移植有关。本研究旨在探讨肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）在肝I/R损伤中的作用及其潜在机制。利用人肝类器官（HLO）的缺氧-复氧模型和小鼠热缺血再灌注损伤模型，我们系统地研究了TWEAK、其受体Fn14和HIPPO信号通路之间的相互作用。研究结果显示，TWEAK预处理显著减轻了小鼠肝脏中的IRI以及HLO中的缺氧/复氧损伤。值得注意的是，给予腺相关病毒（AAV）以敲除Fn14消除了TWEAK在小鼠模型中的保护作用。转录组测序分析显示，TWEAK和Fn14之间的相互作用通过激活HIPPO信号通路增强了细胞对IRI的抵抗力。创新点 𐟌Ÿ 揭示了TWEAK在肝脏IRI中的作用，并阐明了其通过激活Hippo信号通路来保护肝脏的潜在机制。这是首次将TWEAK与Hippo信号通路在肝脏IRI中的保护作用联系起来。系统地研究了TWEAK与其受体Fn14之间的相互作用，以及这种相互作用如何通过Hippo信号通路增强细胞对IRI的抵抗力。特别是，通过使用腺相关病毒（AAV）敲低Fn14，研究者们揭示了TWEAK保护效果的依赖性。利用人类肝脏类器官建立了一个缺氧再氧模型，模拟IRI的体外环境，这为研究肝脏IRI提供了一个新的实验平台。通过转录组测序分析，研究者们发现TWEAK和Fn14的相互作用通过激活Hippo信号通路来增强细胞对IRI的抵抗力，这一发现为理解TWEAK的保护机制提供了分子层面的证据。研究结果表明TWEAK是一个有前景的治疗靶点，可以用于减轻肝脏IRI，可能改善肝脏移植的结果。这一发现为开发新的治疗策略提供了科学依据。

10/8，Astellas通过外部合作继续扩大其基因治疗产品管线，这次是针对携带前额颞叶痴呆伴前蛋白突变（FTD-GRN）患者的AviadoBio资产。周二宣布的协议如果成功，潜在价值超过20亿美元。该交易的重点是AviadoBio基于腺相关病毒（AAV）的基因治疗AVB-101，目前该疗法正处于针对FTD-GRN的I/II期开发中。这是一种一次性治疗，通过微创立体定向神经外科手术直接递送至丘脑，旨在通过提供功能性GRN基因的拷贝，恢复全脑的前蛋白水平，从而阻止疾病进展。 Astellas首席战略官Adam Pearson表示：“AVB-101代表了一种真正创新的FTD-GRN治疗方法，有潜力成为下一代基因治疗产品的一部分。”他还补充道，“基因调控仍然是公司核心战略的基石。” Astellas全球业务发展负责人Issei Tsukamoto去年在接受采访时表示，公司业务发展团队的重点是在五个领域中寻找许可引入和合作机会，其中之一就是基因调控。根据最新协议的条款，Astellas将向AviadoBio进行2000万美元的股权投资，并支付最多3000万美元的前期费用以获得AVB-101的许可选择权。同时，如果Astellas行使其选择权，AviadoBio还将有资格获得高达21.8亿美元的许可费和里程碑付款，以及后续的特许权使用费。网页链接

CRISPR文库筛选：从基础到实践 (一) CRISPR-Cas9系统：基因编辑的“手术刀” 𐟔ꊃRISPR-Cas9系统是一种强大的基因编辑工具，由Cas9蛋白和单个sgRNA组成，专门针对一个基因进行编辑。这个系统依赖于基因组上的PAM序列（NGG），它的存在可以防止CRISPR-Cas切割细菌本身的CRISPR序列，但也限制了编辑范围。 PAM序列的重要性 𐟌 PAM序列是CRISPR-Cas9系统识别和切割位点的关键。改变Cas识别的PAM序列可以扩大编辑范围，这在基因编辑领域是一个热门研究方向。然而，缩短PAM序列也会增加脱靶风险，同时可能降低编辑活性。 Cas9蛋白的大小 𐟓 Cas9蛋白的大小是基因治疗中的一个重要考虑因素。AAV（腺相关病毒）是基因递送的主要载体，具有器官靶向性和低免疫原性。然而，AAV的包装容量有限，无法容纳常用的SpCas9系统（含有1368个氨基酸）。因此，开发更小的Cas9系统成为了一个研究热点。2015年，张锋课题组开发出了SaCas9系统，可以用单个AAV包装递送，成为体内基因治疗的最常用工具。筛选高活性的Cas9和sgRNA 𐟔슧훩€‰高活性的Cas9和sgRNA是提高基因编辑效率的关键。通过正向遗传学方法，科学家们从随机突变中寻找表型/功能的变化，然后探索引起这些变化的基因突变。而反向遗传学方法则是通过评估某些基因的重要性，利用基因编辑技术改变这些基因，然后观察可能出现的表型变化。 NHEJ与HDR：两种修复机制 𐟛 ️ 在基因编辑过程中，了解NHEJ（非同源末端连接）和HDR（同源定向修复）两种修复机制非常重要。NHEJ修复途径是最活跃的修复机制，能够快速修复双链断裂，但通常会在双链断裂位点产生小的插入或缺失。而HDR则是一种精准修复机制，可以借助外源引入的短单链DNA序列或质粒为模板，实现精准基因插入。文库筛选：从细胞模型到表型读取 𐟓Š 文库筛选是CRISPR研究中的重要步骤。研究人员通常使用肿瘤细胞、原代细胞或类器官作为细胞模型。类器官模型的一个主要挑战是转染问题，因为类器官细胞是聚团的，且含有多种类型的细胞。在选择CRISPR方式时，需要权衡Knockout、interference和activation三种方法。筛选过程也是富集的过程，需要研究不同表型的表现。最后，针对所研究的表型选择正确的方式来读取结果，比如流式、高通量测序等。通过这些方法和技术，CRISPR文库筛选为科学家们提供了强大的工具来探索和理解基因的功能和相互作用。

Sangamo治疗的一次性基因治疗Isaralgagene civaparvovec（ST-920）治疗法布里病将获得美FDA加速批准！批准基于I/II期临床研究STAAR的结果，所有18位患者的估算肾小球滤过率（eGFR）显著好转，不再需要进行另外的临床研究；加速批准大致在2025上半年，生物制品注册申请（BLA）在下半年，比正常审批程序节约3年！ Isaralgagene civaparvovec是一款一次性输注、肝脏靶向的基因疗法，以腺相关病毒载体（AAV）为基础，向患者肝脏递送正常功能的 半乳糖苷酶A（GLA）基因，细胞恢复生产Gal A。法布里病（Fabry disease）是溶酶体贮积疾病，由半乳糖苷酶A（GLA）基因突变导致，三己糖酰基鞘脂醇（Gb3）在细胞内堆积，导致多种脏器严重破坏，包括肾脏、心脏、神经、眼睛、肠道和皮肤；现有治疗为酶替代治疗，但疗效不理想！「健闻登顶计划」「基因治疗」「法布里病」

【一条基因疗法管线卖了22亿美元！】「微博健康在关注」 10月8日，AviadoBio和安斯泰来（Astellas）宣布就AVB-101达成独家选择权和许可协议。根据协议条款，安斯泰来将有权获得AVB-101在额颞叶痴呆（FTD-GRN）和其他潜在适应症中的开发和商业化的全球独家许可。安斯泰来将为AVB-101的许可权进行2000万美元的股权投资和高达3000万美元的预付款。如果安斯泰来行使其选择权，AviadoBio还有资格获得高达21.8亿美元的许可费和里程碑付款以及特许权使用费。 AVB-101是一种基于腺相关病毒（AAV）的一次性基因疗法，首个适应症为具有GRN基因致病突变的FTD-GRN，目前处于1/2期临床阶段。此前，AVB-101已被FDA和欧盟委员会授予孤儿药资格，并获FDA授予的快速通道资格。首次在人类身上、用于治疗成人神经退行性疾病的丘脑内基因治疗额颞叶痴呆（FTD）是一种破坏性的早发性痴呆症，通常会在诊断后的3到13年内导致死亡。FTD患者通常会经历执行功能（注意力控制、工作记忆、解决问题等）的快速下降，并出现非典型行为、人格改变、行为障碍、语言丧失、冷漠和活动能力受限。 FTD是65岁以下人群痴呆症的重要原因，经常被低估和误诊。估计每1000人中有4.6例患病率。FTD通常比阿尔茨海默病发病年龄小，大多数FTD病例发生在45至68岁之间。由于发病较早，FTD对工作、家庭、社会的影响可能比阿尔茨海默病大得多。高达40%的FTD病例是家族遗传性的，大约三分之一的病例是由GRN基因、MAPT基因、C9orf72基因之一的突变引起。其中GRN基因突变占所有额颞叶痴呆患者的5%—10%，占家族性额颞叶痴呆患者的22%。此类患者由于GRN基因的单个等位基因突变，该其编码的颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）水平下降约50%，进而产生FTD症状。 GRN基因指导编码的PGRN是人体免疫反应、溶酶体功能和大脑神经元存活的关键调节因子，在遗传上与许多神经退行性疾病有关。PGRN缺乏导致FTD的机制尚未完全阐明，可能与中枢神经系统溶酶体功能障碍和炎症有关。GRN基因突变会影响神经元的溶酶体中PGRN蛋白的产生，进而引发进行性神经元退化和死亡。 AviadoBio首席医疗官David Cooper博士说：“FTD-GRN患者迫切需要新的治疗方法。这种毁灭性和进行性疾病目前缺乏有效的缓解和治疗方法，对于患者及其家属尤其困难。” 与大多数基因疗法公司一样，AviadoBio需要攻克的首个关键点在于递送，尤其是突破血脑屏障的微量递送。这恰是其创始团队的强项：2019年，AviadoBio在伦敦国王学院Chris Shaw教授的实验室研究基础上成立。Chris Shaw教授长期专注研究将微剂量的疗法直接注射到大脑物质中的方法，目前担任AviadoBio的首席科学和临床顾问。 AVB-101旨在通过AAV9载体，将一个表达PGRN的正常基因拷贝递送至大脑，从而恢复大脑PGRN的正常表达。递送方法上，AVB-101利用微创立体定向神经外科手术，直接在丘脑内给药，并利用大脑的神经网络提高载体的生物分布，实现基因的最大化广泛表达。丘脑与大脑的其他部分有着广泛的联系，包括在FTD症状中起重要作用的额叶和颞叶。临床前研究显示，AVB-101能够将表达PGRN的正常基因拷贝在大脑中广泛表达，同时避免这一基因在血清或肝脏中出现，从而减少脱靶效应。此前新闻稿指出，AVB-101的1/2期临床试验ASPIRE-FTD为首次在人类身上用于治疗成人神经退行性疾病的丘脑内基因治疗。此外，22亿美元高价或许还来自竞争方礼来的临床有效性和安全性数据：礼来子公司Prevail Therapeutics今年在Nature Medicine发布1/2期中期临床数据，其体内基因疗法管线PR006同样针对FTD-GRN适应症。结果显示，一次性将PR006注射到小脑延髓池（cisterna magna）是安全的，且耐受性良好。所有患者在脑脊液中都产生了治疗诱导的抗AAV9抗体，但没有产生抗PGRN的抗体。同时，所有患者的脑脊液中PGRN水平均升高，大多数患者的血液中PGRN水平升高，但仅是暂时性的。股权投资+预付款，安斯泰来押注基因疗法的新方案此次合作中，安斯泰来将向AviadoBio支付2000万美元的股权投资和3000万美元的预付款。以股权投资+预付款的合作形式，或许是安斯泰来分散合作风险、广泛搭建合作联系的措施。细胞与基因疗法为安斯泰来长期押注的方向，包括2019年以溢价110%，耗资30亿美元收购基因疗法领先企业Audentes Therapeutics；2021年与Dyno Therapeutics达成总额预计超16万美元的战略合作，利用AAV载体平台CapsidMap™来开发骨骼肌和心肌的基因疗法。细胞疗法方面，2018年，安斯泰来通过收购Universal Cells，获得了基于基因编辑的通用供体细胞技术；并与Adaptimmune Therapeutics达成合作协议，共同开发和商业化基于干细胞的同种异体T细胞疗法（包括CAR-T和TCR-T），潜在款项高达8.975亿美元。但近几年屡屡出现临床中止、不及预期的消息：2022年，源自30亿美元收购、针对杜氏肌营养不良症的基因治疗方案AT702、AT751和AT753的研发已经终止。2023年，安斯泰来宣布终止与Adaptimmune Therapeutics关于TCR-T细胞的合作，预计产生47亿日元（约合3510万美元）减值损失。2024年，安斯泰来修订了2023财年财务预测，其中Audentes的AT808项目预计带来近2.6亿美元减值损失。根据官网信息，安斯泰来重点关注构建腺相关病毒（AAV）递送的基因疗法组合，用于治疗罕见的神经肌肉和中枢神经系统（CNS）疾病。从最新的产品线来看，安斯泰来仅有3种正在开发的基因疗法，均是收购Audentes所得：治疗X连锁肌管肌病的AT132（处于临床搁置状态）、治疗庞贝症的AT845、治疗弗里德赖希共济失调的ASP2016。此前，AT132的临床试验中累计报告了4例患者死亡严重不良事件，期间遭到FDA两度喊停，一度引起对高剂量AAV载体对肝脏风险的审视。AT845临床试验也因一则受试者周围感觉神经病不良事件而被FDA叫停，直至2023年才被解除临床试验搁置。一方面是因安全性问题不断停滞的临床试验，另一方面，安斯泰来正在撤回此前建设的工厂等生产资源，转而建设规模更小、运营效率更高的研发创新中心。今年5月，安斯泰来在南旧金山开设了耗资9000万美元的实验室和创新中心，旨在创建“中心位置”，连接安斯泰来子公司Xyphos Biosciences的工作。9月，安斯泰来旗下的Astellas 宣布将关闭其旧金山的基因治疗工厂，并将生产转移至北卡罗来纳州工厂。10月，安斯泰来透露将在日本筑波市为Universal Cells开设细胞疗法研究机构，并裁撤24个前西雅图基地的24个员工职位，其中12个职位由日本当地员工填补。但从更广泛视角来看，资源调整和临床受阻可以解读为短期措施、暂时性困境。无论是此次22亿美元的AVB-101基因疗法管线合作，还是今年2月，近8亿美元的体内CAR-T疗法开发合作（Kelonia Therapeutics），均可见安斯泰来在细胞与基因疗法的长期主义和野心。（来源：动脉网新药）

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